Visión en conjunto



Los efectos de la regulación hormonal realizados por la insulina y glucagón las estudiaremos a partir del papel dominante que desempeñan en 3 de los tejidos principales (tejido adiposo, muscular y hepático) debido a su contribución en el metabolismo energético, estos tejidos contienen conjuntos exclusivos de enzimas, de forma tal que cada órgano está especializado en el almacenamiento, utilización y generación de combustibles específicos. Estos tejidos a pesar de reaccionar de forma diferentes a los estímulos y de estar localizados en distintos lugares del organismo no funcionan de manera aislada, sino, tienen a formar un sistema en el cual un tejido puede proporcionar sustratos a otro o procesar los compuestos producidos por otros órganos. Esta comunicación entre los tejidos es regulada por la disponibilidad de sustrato, por el sistema nervioso y las hormonas. La integración de el metabolismo energético,esta controlada principalmente por acción de dos hormonas peptídicas, la insulina y el glucagón; las catecolamidas tales como adrenalina y noradrenalina desempeñan un papel complementario. Los cambios circundantes de esas hormonas permiten al organismo almacenar energía cuando se dispone de alimento en abundancia, o hacer asequible la energía almacenada.

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imagen tomada de http://163.178.103.176/CasosBerne/7gRenal/Caso38-1/HTML/CasosB2/Poli/Poli1.htm


Regulación de la secreción de insulina: existen 2 mecanismos mediante los cuales se regula la secreción de insulina por las células beta de los islotes de langerhans. El primero de ellos es la estimulación: este proceso está íntimamente relacionado con la secreción de glucagón por las células alfa de pancreáticas. Las cantidades relativas de insulina y glucagón existen de manera tal que la velocidad en la que se utiliza la glucosa se mantiene en equilibrio con la producción de glucosa. Las células beta del páncreas reaccionan ante estímulos como los son: la presencia de glucosa en sangre, (luego de una ingesta de alimentos ricos en carbohidratos los niveles de glicemia aumentan en la sangre estimulando así al páncreas para la secreción de insulina) la ingestión de aminoácidos provoca un aumento transitorio de los niveles plasmáticos de aminoácidos lo cual induce también la secreción de insulina y por último el estimulo por parte de las hormonas de secreción gastrointestinal. El segundo mecanismo de regulación es la inhibición de la secreción de insulina la cual ocurre cuando los niveles de combustibles alimentarios disminuyen y así todos los estímulos (en ocasiones de estrés es inhibida por la adrenalina causando así movilización rápida de los combustibles productores de energía, entre ellos la glucosa hepática.
Regulación de la secreción de glucagón: existen de igual forma 2 mecanismos de regulación el primerao es la estimulación en la cual las células alfa del páncreas responden a diversos los estímulos como lo son la disminución de la glicemia, (el cual ocurre en periodos de ayuno nocturno o prolongado) aumento de los niveles circundantes de aminoácidos posteriores a la dieta y la adrenalina o epinefrina (esto ocurre en situaciones de estrés, con la intención de movilizar la glucosa almacenada) y por último el segundo mecanismo es la inhibición de la secreción de glucagón que está dada por la presencia de altos niveles de glucosa en sangre y por lo tanto de insulina.
Periodo postprandial: en el periodo postprandial se encuentra estimulada la secreción de insulina la cual se une al receptor de membrana específico (receptor de insulina) y desencadana una serie de eventos y a partir de esta premisa se describen en orden las vías metabólicas activas en el hígado luego de haber ingerido alimentos (estos mecanismos se basan en una dieta normal en el cual se ingieren carbohidratos lípidos y proteínas).


Hígado



El hígado es un órgano que se encuentra ubicado en el hipocondrio derecho y se extiende hacia el epigastrio y el hipocondrio izquierdo, es el más voluminoso de las vísceras, y una de las más importantes por su actividad metabólica. El hígado es central en el metabolismo, debido a su localización puesto que la sangre venosa proveniente del intestino y el páncreas pasa a él, a través de la vena porta hepática antes de entrar a la circulación, lo cual explica porque llegan al hígado luego de la ingesta alimenticia todos los nutrientes de la dieta y de allí se difunden a los demás tejidos.

Metabolismo de los carbohidratos: el hígado no es un tejido o insulino-dependiente, pues aunque responde a los estímulos de la insulina no necesita de ella para que los transportadores de glucosa se dirijan a la membrana para captarla, posee un transportador de llamado GLUT2 el cual posee baja afinidad a la glucosa por lo cual la entrada de glucosa a este tejido es proporcional al nivel de glicemia. el alto km de este transportador garantiza que el tejido hepatico absorberá glucosa cuando se encuentre en niveles elevados.
a) Fosforilación aumentada de la glucosa: debido a los niveles aumentados de glucosa la glucoquinasa (enzima familia de las hexoquinasas encargadas de fosforilar la glucosa en los diferentes tejidos) fosforila la glucosa formando así glucosa 6 fosfato (G6P) con la intención de atrapar la glucosa dentro de la célula y evitar una hiperglicemia.
b) Síntesis de glucógeno (glucogenogénesis) aumentada: debido a que la enzima glucógeno fosforilasa esta inactiva y la glucógeno sintasa activa, se favorece la síntesis de glucógeno.
c) Aumento de la glicolisis y disminución de la neoglucogénesis: la secreción de insulina y la disminución de los niveles de glucagón estimula la conversión de acetil-CoA pues están inactivas las enzimas limitantes fosfofructoquinasa 1 y piruvato quinasa el acetil-CoA es usado para la liberación de energía mediante ciclo de krebs y cadena transportadora de electrones, así como para síntesis de ácidos grasos. La glicolisis en el hígado es mayor solo en periodo postprandial.
Metabolismo de los lípidos: en el hígado las reacciones de metabolismo lipídico en postprandial son básicamente 2 el primero de ellos:
a) Aumento de la síntesis de triacilgliceroles: en el hígado hay suficiente Acil CoA graso proveniente de la síntesis hepática y la hidrolisis de los triacilgliceroles presentes en los remanentes de quilomicrones provenientes de la dieta.la insulina promueve la conversión de glucosa en triacilgliceroles que luego abandonan el hígado en forma de VLDL.
b) Aumento de la síntesis de ácidos grasos (lipogénesis): por lo general la energía ingerida es mayor a la necesaria por lo tanto favorece a la accesibilidad de sustratos como el Acil CoA y NADPH (derivados de la glucolisis).
Metabolismo de los aminoácidos: en el hígado la síntesis proteica aumenta en estado postprandial pues se reponen las proteínas que fueron degradadas, ya que ningún tejido es capaz de almacenar aminoácidos; además se aumenta la degradación de los aminoácidos innecesarios que fueron consumidos en la dieta, es decir, se sintetizan las proteínas necesarias y se degradan los aminoácidos restantes.





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Vías metabólicas princpales en el hígado en absorción. Imagen tomada de Bioquímica 4ta edicion Champe, Pamela y Richard Harvey





















Tejido adiposo (el adipocito)


El tejido adiposo es el segundo tejido en capacidad para distribuir las moléculas de combustible (el primero es el hígado) en un hombre de 70 kg el tejido adiposo pesa aproximadamente 14 kg, o en torno a la mitad de su masa muscular. Casi todo el volumen de un adipocito puede estar ocupado por una gotita de triacilgliceroles.
El efecto de la insulina sobre este tejido, provoca la tras locación de los transportadores GLUT4 lo que permite la captación de glucosa por parte de la célula y la consecuencia de ello es:
Metabolismo de los carbohidratos.
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Vías metabólicas principales en el adipocito en absorción. Imagen tomada de Bioquímica 4ta edicion Champe, Pamela y Richard Harvey


a) Aumento del transporte de glucosa: el transporte de la glucosa a los adipocitos es muy senible a la concentración de insulina en la sangre. Los niveles circulantes de insulina son elevados en estado de absorción, lo que provoca una gradiente de concentración.
b) Aumento de la glicólisis: el aumento de los niveles de glucosa intracelular promueve la ruptura de esta molécula. La glicolisis provee el glicerol 3 fosfato necesario para la lipogénesis.
c) Aumento de la actividad del ciclo de las pentosas: debido al aumento de glucosa intracelular el ciclo se acelera para proporcionar el NADPH para la síntesis de ácidos grasos.
Metabolismo de los lípidos.
a) Aumento de la síntesis de ácidos grasos: la síntesis de novo de acidos grasos, es muy baja en el adipocito, sin embargo el aumento de glucosa y la glicolisis aumenta los niveles de acetil Coa y por lo tanto ocurre la síntesis de acidos grasos.
b) Aumento de la síntesis de triacilgliceroles (reesterificación): debido al aumento del acil Coa provenientes de las VLDL y de los quilomicrones, cuyos triacilgliceroles son degrados por la LPL del tejido la lipogénesis es favorecida por el exceso de glucosa que produce glicerol 3 fosfato.
c)Reducción de la degradación de triacilgliceroles (lipólisis): el aumento de la insulina favorece el estado inactivo (desfosforilado) de la lipasa sensible a hormonas, por lo cual se inhibe la lipolisis.
Metabolismo de aminoácidos.
En el tejido adiposo el metabolismo de aminoácidos no es resaltante, solo se produce la absorción de aminoácidos necesarios para la formación de proteínas degradadas.


Musculo esquelético




El tejido muscular estriado debe responder a las demandas energéticas que acompañan la contracción, es el responsable de aproximadamente el 30 % del consumo de oxigeno del organismo cuando se encuentra en reposo, y de hasta un 90% en ejercicio vigoroso.

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Vías metabólicas principales del músculo estriadoI en absorción. Imagen tomada de Bioquímica 4ta edicion Champe, Pamela y Richard Harvey

Metabolismo de los carbohidratos.
a) Aumento del transporte de glucosa: el aumento en la secreción de insulina provoca que los GLUT4 se trasladen a la membrana de la célula y capten glucosa. La glucosa es fosforilada por la hexoquinasa y convertida a glucosa 6 fosfato, el cual es metabolizado para proporcionar las necesidades energéticas de la célula.

b) Aumento de la síntesis de glucógeno: esta vía es favorecida por el aumento de los niveles de glucosa 6 fosfato, y por lo tanto una vez cubiertos las necesidades energéticas se favorece la formación de glucógeno.

Metabolismo de los lípidos.
Los ácidos grasos que son liberados de los quilomicrones y las VLDL por acción de la lipoproteína lipasa los cuales son oxidados (mediante beta oxidación). Sin embargo, los ácidos grasos tienen importancia en el musculo como combustible en ayuno.

Metabolismo de aminoácidos
a) Aumento de la síntesis de proteínas: en el estado postprandial la absorción de aminoácidos por parte del musculo aumenta así como la síntesis de proteínas, esta síntesis reemplaza las proteínas degradas desde la última comida.


b) Aumento de la captación de aminoácidos de cadena ramificada: el musculo, es el principal lugar de degradación de aminoácidos de cadena ramificada, los cuales escapan al metabolismo hepático y son captados por el musculo donde se utilizan para la síntesis de proteínas.

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relación de los tejidos en estado de absorción. Imagen tomada de Bioquímica 4ta edicion Champe, Pamela y Richard Harvey

Periodo de ayuno: En ausencia de alimento los niveles plasmáticos de glucosa disminuyen, trayendo como consecuencia la secreción de glucagón por el páncreas y activando de esta manera la cascada del AMPc, el cual activa una serie vías metabólicas en los diferentes tejidos así como la inhibición de otras vías.
Hígado.

Metabolismo de los carbohidratos

a )Aumento de la glucogenólisis: en respuesta a la disminución de los niveles de insulina en sangre, y el aumento de la presencia de glucagón, provoca una rápida movilización de glucógeno hepático, el cual tiene una duración aproximada de 1º a 18 horas de ayuno, en consecuencia ocurre en las primeras horas de ayuno hasta agotar el depósito.

b) Aumento de la neoglucogénesis: la síntesis de glucosa y su posterior liberación a la circulación son funciones hepáticas vitales durante el ayuno. Los esqueletos carbonados para la neo glucogénesis proceden principalmente de los aminoácidos, del lactato del musculo y así como el glicerol del tejido adiposo. La neoglucogénesis empieza de 4 a 6 horas luego de la ultima comida, y se torna totalmente activa a medida que se van agotando los depositod de glucógeno de hígado. Esta via neoglucogenica desempeña la función de mantener los niveles de glicemia durante el ayuno prolongado.


Metabolismo de los lípidos.

a) Aumento de la oxidación de ácidos grasos (beta oxidación): la oxidación de los ácidos grasos, procedentes del tejido adiposo es la principal fuente de energía es la principal fuente de energía del hígado en ayuno. El descenso de los niveles de malonil Coa debido a la Fosforilación (inactivación) de la acetil Coa carboxilasa por la proteinquinasa activada (AMPK) quita el freno a la caritina transferasa, permitiendo el paso de los ácidos grasos al hígado para su oxidación.


b) Aumento de la síntesis de cuerpos cetónicos: el hígado es el único órgano capaz de sintetizar y liberar cuerpos cetónicos, para su uso por los tejidos periféricos, a pesar de que el hígado no puede hacer uso de ellos; la cetogénesis es favorecida cuando la concentración de acetil Coa, producido a partir del metabolismo de los ácidos grasos excede la capacidad oxidativa del ciclo de krebs. Luego de la producción de estos cuerpos sirve de cómo combustible para tejidos como el cerebro cuando el ayuno es prolongado y ya se han agotado los niveles de glucosa en sangre.

Metabolismo de los aminoácidos.

En el ayuno, no ocurre metabolismo importante de aminoácidos en el hígado.



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Vías metabólicas princpales en el hígado en ayuno. Imagen tomada de Bioquímica 4ta edicion Champe, Pamela y Richard Harvey


Tejido adiposo


Metabolismo de los carbohidratos.

Durante el ayuno, los descensos de los niveles de glucosa en sangre, producen la secreción de glucagón y por lo tanto la falta de el transporte de glucosa al interior del adipocito, lo que conduce a el cese de la síntesis de ácidos grasos y de triacilgliroles.

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Vías metabólicas principales en el adipocito en ayuno. Imagen tomada de Bioquímica 4ta edicion Champe, Pamela y Richard Harvey


Metabolismo de los lípidos.

a) Aumento de la degradación de los triacilgliceroles: los elevados niveles de glucagón, catecolaminas, adrenalina y, en particular noradrenalina intensifican la activación de la lipasa sensible a hormonas y posteriormente la hidrólisis de triacilgliceroles almacenados.


b) Aumento de la liberación de los ácidos grasos: los ácidos grasos obtenidos de la hidrólisis de los triacilgliceroles almacenados se liberan en la sangre. Unidos a la albumina son transportados a los tejidos para ser usada como combustible. El hígado usa el glicerol producido de esta hidrólisis para la neoglucogénesis.

c)Reducción de la captación de ácidos grasos: durante el ayuno, la actividad de la lipoproteína lipasa del tejido adiposo es baja. Por consiguiente, los triacilgliceroles de las lipoproteínas circulantes no están disponibles para la síntesis de triacilgliceroles.




Musculo esquelético en reposo


El musculo en reposo usa acidos grasos como principal fuente de combustible. En cambio el musculo en ejercicio utiliza inciaolmente sus depósitos de glucógeno como fuente de energía. Durante el ejercicio intenso, la glucosa 6 fosfato procedentes de glucógeno, se cnvierte en lactato a través de la glicolsis anaeróbica. A medida que se agotan estas reservas de glucógeno, los acids grasos libres proporcionados por la movilización de triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en la fuente de energía dominante.
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Vías metabólicas principales en el músculo esquelético en ayuno. Imagen tomada de Bioquímica 4ta edicion Champe, Pamela y Richard Harvey

Metabolismo de los carbohidratos
Debido a que los niveles de insulina en sangre se reducen el transporte de la glucosa al interior de las células del musculo esquelético por medio de las proteínas transportadoras de glucosa GLUT4.por lo cual al terminarse las reservas energéticas el metabolismo de glucosa disminuye hasta casi la nulidad.
Metabolismo de los lípidos.
Durante las primeras 2 semanas de ayuno el musculo utiliza como combustible los acidos grasos del tejdio adiposo y los cuerpos cetónicos del hígado. A partir de las 3 semanas de ayuno el musculo reduce la utilización de los cuerpos cetónicos y oxida acidos grasos casi exclusivamente. Esto provoca un aumento ulterior de las cantidades de cuerpos cetónicos en la sangre.
Metabolismo de proteínas
Durante los primero días de ayuno, el musculo realiza la proteólisis con la intención de utilizar los aminoácidos para la síntesis de proteínas degradadas. Tras varias semanas de ayuno disminuye la proteólisis por que se produce una disminución de la necesidad de glucosa por parte de los tejidos como el cerebro.


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relación de los tejidos en estado de ayuno. Imagen tomada de Bioquímica 4ta edicion Champe, Pamela y Richard Harvey



Resistencia a la insulina

La resistencia de insulina, es la disminución de la capacidad de los tejidos efectores, como el hígado, el tejido adiposo, y el musculo, de responder adecuadamente, a las concentraciones circulantes normales de insulina. (para mayor informacion consultar diabetes tipo 2)
A nivel bioquímico, la resistencia a la insulina, trae como consecuencia que el organismo, y cada uno de los tejidos insulino dependientes se mantengan en una especie de ayuno prolongado, creando así, complicaciones metabólicas de los demás tejidos, de tal manera que se agotan los niveles de glucógeno almacenados, y se comienzan a degradar ácidos grasos y aminoácidos, para tratar de mantener los niveles energéticos mínimos, para mantener el organismo funcionando.




Hígado
Adipocito
Músculo
Ayuno
Glucogenólisis
Neoglucogénesis
Cetogénesis
Beta oxidación
Lipólisis
Beta oxidación
Cetólisis
Glicolisis
Proteólisis muscular
Beta oxidación
Cetólisis
Glucogenogénesis
postprandial
Glicolisis
Glucogénesis
Síntesis de proteínas
Lipogénesis
Reesterificación
Lipogénesis
Absorción de aminoácidos
Glicolisis
Reesterifición
Glicolisis
Glucogénesis
Beta oxidación

Cuadro resumen de vías metabólicas activas según estado metabólico.