En el hígado el ingreso de glucosa se incrementa dramáticamente debido a la actividad incrementada de las enzimas glucoquinasa, fosfofructoquinasa-1 (PFK-1), y piruvato quinasa (PK), las enzimas claves reguladoras de la glucólisis. Los efectos últimos son inducidos por la activación dependiente de la insulina de la fosfodiesterasa, con disminución de la actividad de a PKA y disminución de fosforilación de la piruvato quinasa y fosfofructoquinasa-2, PFK-2. La defosforilación de la piruvato quinasa incrementa su actividad mientras que la defosforilación de la PFK-2 le hace mas activa como quinasa. La actividad de quinasa de la PFK-2 convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-2,6-bifosfato (F2,6BP). La F2,6BP es un activador alostérico potente de la enzima limitante de la glucólisis la PFK-1, y es un inhibidor de la enzima gluconeogénica, fructosa-1,6-bifosfatasa. Además, fosfatasas especificas para las formas fosforiladas de las enzimas glucolíticas aumentan su actividad bajo la influencia de la insulina. Todos estos eventos llevan a la conversión de las enzimas glucolíticas a sus formas activas y consecuentemente a un incremento significativo de la glucólisis. Además, la actividad de la glucosa-6-fosfatasa se disminuye. El efecto neto es un aumento en el contenido de glucosa en el hepatocito y de sus derivados fosforilados, con la disminución de la glucosa sanguínea.

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La activación de la AMPK no solamente realiza sus efectos en la actividad Enzimática por medio de la fosforilación, existen efectos marcados en la expresión de un número de enzimas glucolíticas y lipogénicas en el hígado y en el tejido adiposo. Se incluyen en esta lista los genes para las isoformas hepáticas de la piruvato quinasa (L-PK), sintasa de ácidos grasos (FAS), y la ACC. La activación de la AMPK conduce a la disminución del nivel de SREBP, un factor de trascripción que es un regulador clave en la expresión de varias enzimas lipogénicas. Otro factor de trascripción que se reduce en respuesta a la activación de la AMPK es el factor nuclear hepático que es un miembro de la superfamilia de hormonas esteroides/tiroideas. Se sabe que el HNF4a regula la expresión de varios genes hepáticos y de las células β del páncreas como el transportador GLUT2, L-PK y preproinsulina.