Fisiopatología+de+la+dislipidemia+en+el+Síndrome+Metabólico

La resistencia a la insulina/síndrome metabólico (MetS) es caracterizado por la coexistencia variable de hiperinsulinemia, obesidad, dislipidemia e hipertensión. Otros factores del síndrome incluyen estados proinflamatorios, microalbuminuria e hipercoagubilidad. La patogénesis del síndrome tiene múltiples origines. En 1988, Reaven introdujo el término síndrome X, con resistencia a la insulina como común denominador del síndrome. Otros severos sinónimos han sido propuestos como un cuadro mortal, síndrome DROP (dislipidemia, resistencia a la insulina, obesidad y alta presión sanguínea), síndrome metabólico múltiple y síndrome de resistencia a la insulina. Para ayudar a la investigación y las aplicaciones clínicas del MetS, se consulta a la Organización Mundial de la Salud para la clasificación de la diabetes y de sus complicaciones y al Programa Nacional de Educación del Colesterol (NCEP) Panel de Tratamiento Adulto (ATP) III panel de expertos que han publicado definiciones. La NCEP ATP III definen las directrices del MetS como un nuevo objetivo secundario para la terapia de reducción de riesgos cardiovasculares, recomendando tanto la modificación del estilo de vida y el tratamiento individual de los factores de riesgo. **PREVALENCIA ** Usando la definición de WHO y los datos de la salud nacional y la encuesta de exámenes de nutrición III (NHANES III) y los criterios de la NCEP ATP III, la prevalencia ajustada por edades de las MetS en los USA es en la actualidad estimada en 24% y aumenta a 44% en adultos que están terminando los 60 años. La prevalencia de dos o más componentes del MetS es 43.9%. Este es 3.2 riesgo relativo de un evento coronario agudo en sujetos con características del MetS (índice de masa corporal mayor o igual que 25.0 kg/m2 y de la cintura a la cadera un radio mayor o igual a 0.91). En las vitaminas y estrógenos de la angiografía de las mujeres el juicio de prevalencia del MetS era de 60% y eventos cardiovasculares clínicos eran significativamente más frecuentes comparados con aquellos que no tienen MetS. La prevalencia de los MetS varía de un 7% a 48%. El criterio involucrado en los MetS, especialmente la diabetes mellitus tipo 2, así como otros parámetros como la edad, sexo, población de estudio y las diferencias éticas pueden explicar estas diferencias. La prevalencia de enfermedades coronarias o enfermedades cardiovasculares también varían. Estas variaciones sugieren que algunas personas tienen una predisposición genética que les deja más susceptibilidad al desarrollo de disturbios metabólicos producidos por el estilo de vida Occidental. El MetS es un rasgo multifactorial complejo que es influenciado tanto por factores ambientales como genéticos. Mutaciones y polimorfismo en los genes asociados con la resistencia a la insulina, anormalidades en los adipocitos, hipertensión, anormalidades lipídicas pueden ser la base de la base etiológica del MetS. **DISLIPIDEMIA EN EL MetS ** Dislipidemia, el sello del MetS se resume como (a) incremento del flujo de los ácidos grasos libres, (b) elevación de las evaluaciones de TAG, (c) lipoproteínas de baja densidad (HDL) en los exámenes de colesterol, (d) pequeño incremento en los valores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y (e) valores elevados de la apolipoproteína (apo) B. Dislipidemia es ampliamente riesgoso establecido como factor de riesgo independiente de enfermedades cardiovasculares. Bajo colesterol LDL e hipertrigliceridemia se han encontrado de manera independiente y significativamente relacionados con infarto de miocardio/accidentes cerebros vasculares en pacientes con MetS. Adicionalmente, la combinación de glucosa en ayuno y baja LDL demostraron tener capacidad predictiva primaria para enfermedades coronarias el corazón. Estudios por Sacco y colegas, explican el papel de los valores del colesterol HDL, como un importante factor modificable de accidentes cerebro vasculares, fue respaldada. La dislipidemia en pacientes con MetS podría ser causada por la combinación del exceso de producción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) apo B-100, disminuyó el catabolismo que contengan partículas apo B-100 y disminuyó el catabolismo de las partículas de HDL-apo A-I. Puede ser que la consecuencia de un efecto metabólico global de la resistencia a la insulina. Una cascada de eventos han sido propuestos por el fenotipo observado, que enlaza todas las anormalidades presentes en estos desordenes. **Aumento de los ácidos grasos libres ** El defecto primario es probablemente centrado en la incapacidad de incorporar los ácidos grasos libres a TAG por el tejido adiposo (esterificación inadecuada). La resistencia a la insulina también provoca una reducción en la retención de los ácidos grasos libres en adipocitos. Estas dos anomalías llevan al incremento de flujo de ácidos grasos libres de vuelta al hígado. Sin embargo, muchos estudios han mostrado que ese metabolismo hepático de los ácidos grasos es requerido para el desarrollo de la resistencia a la insulina. Tejido adiposo, por un largo tiempo, fue considerado como un lado comparativamente pasivo de almacenamiento de energía (acumulado en forma de TAG). Sin embargo, estudios recientes muestran que ese tejido adiposo es un órgano endocrino productor de varias proteínas ( adipocitoquinasas ). Incluida leptina, angiotensinógeno, factor de necrosis tumoral, interleucina 6, plasminógeno activador-inhibidor 1, transformador del crecimiento del factor , adiposín, adiponectina, resistina. Estas proteínas están incrementadas (con la excepción de la adiponectina, lo que disminuye) en la obesidad y por lo menos bajo configuraciones experimentales, posiblemente que pueden inducir obesidad relacionado con la resistencia a la insulina o diabetes. Adicionalmente, el tejido adiposo es prominente fuente de proteínas de transferencia de esteres de colesterol. Proteína transportadora de esteres de colesterol es una importante determinante de la composición de las lipoproteínas porque de su capacidad para mediar la transferencia de los esteres de colesterol de las lipoproteínas ricas en esteres de colesterol a las lipoproteínas ricas en TAG. En sujetos obesos, la actividad de la proteína que transfiere esteres de colesterol y masa se incrementan. **Incremento de TAG ** Incremento de flujo delos ácidos grasos libres desde la periferia al hígado en el estado de resistencia a la insulina estimula la síntesis hepática de TAG, que a su vez romueve el esamblaje y secreción de VLDL que contiene TAG, así como a la producción de apo B en el hígado. En humanos, la secreción de VLDL es afectada por la disponibilidad de TAG y colesterol y recientes estudios sugieren una asociación entre la síntesis de colesterol y la producción de pequeñas partículas de VLDL (VLDL2). Mientras que la insulina suprime la formación de grandes partículas de VLDL, VLDL1 no tiene ningún impacto en la producción de pequeñas fracciones de VLDL2. Cuando la resistencia a la insulina se produce, los altos valores de la insulina hacen que el hígado resista a los efectos inhibitorios de la insulina en la secreción de VLDL. El incremento de la resistencia a la insulina está propuesto a ser el precursor de dos eventos. En primer lugar, en la presencia de la resistencia a la insulina, el adipocito visceral es más sensible a los efectos metabólicos de las hormonas lipídicas glucocorticoides y catecolaminas. La actividad de las hormonas lipídicas producen un incremento liberando ácidos grasos libres al sistema portal, que sirve como sustrato hepático para montar TAG y VLDL ricos en TGs. En segundo lugar, incrementando la resistencia a la insulina conduce a un incremento de la producción de apo B, la mayor proteína de la LDL, y como consecuencia del incremento de la síntesis y secreción de TAG que contienen partículas de colesterol de VLDL. Experimentos en cultivos celulares sugieren que el montaje de la VLDL es complejo e implica un proceso de dos pasos. En primer lugar, una pequeña partícula de lipoproteínas contienen pequeños TAG que están formados en el retículo endoplasmático rugoso, y en segundo lugar, el granel de núcleos de TAG base a esto se suma en el cruce del retículo endoplasmático liso y rugoso. Es posible que la liberación de pequeños VLDL siguen la adición de una pequeña cantidad de TAG (o por esteres de colesterol) para la partícula naciente mientras que los VLDL largos están formados por la adición sustancial de un núcleo importante de TAG en un segundo paso cuántico. En sujetos con baja concentración de circulación de TAG, el hígadp tiene una insuficiencia del ensamblaje de TAG a VLDL2 partículas de tamaño y lipoproteínas de densidad intermedia/ se secretan LDL. El decrecimiento sustancial de las tasas de liquidación de VLDL1 y VLDL2 aparece TAG en plasma elevando la acumulación de las partículas grandes de VLDL. Estos se caen por los índices de liquidación es probable reflejar las tasas de de lipólisis y pueden ser atrubuídos al cambio de la actividad de la lipoproteína lipasa (disminuye en el estado de la resistencia a la insulina) y otros factores tales como la relación de apo CII/CIII (moduladores de la actividad de la lipoproteína lipasa) en la VLDL. **LDL de pequeña densidad ** <span style="font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">En el estado de la resistencia a la insulina, los niveles de LDL están usualmente dentro de los límites normales o sólo ligeramente elevados; de cualquier manera la partícula de LDL es frecuentemente de composición anormal (pequeña, densidad LDL). La anormalidad subyacente que causa pequeña densidad de LDL es hipertrigliceridemia. Bajo estas condiciones, los VLDL ricos en TAG largos (VLDL1) se acumulan en moléculas. Cuando los VLDL1 liposilados por la lipoproteína lipasa, una población de partículas de VLDL con cambios conformacionales en la apo B es producida. Estas partículas no se unen eficientemente a los receptores de la LDL y por lo tanto prolongan el tiempo de estadía en la circulación. Por las acciones de las proteínas de transferencia de esteres de colesterol, esteres de colesteron que son reemplazados por partículas de TAG en LDL y HDL. LDL ricos en TAG es un buen sustrato para la lipasa hepática que finalmente genera LDL de pequeña densidad, que son asociados con incrementos de riesgos cardiovasculares. Muchos estudios han mostrado esas pequeñas, densas partículas de LDL que tienen propiedades proaterogénicas como: (a) aclaramiento mediado por receptores de LDL, (b) aumento en la retención de las paredes arteriales, (c) incremento de la susceptibilidad de oxidación. La heterogeneidad de los LDL está basado en el contenido variable de esteres de colesterol en el núcleo de las LDL, mientras que la cantidad absoluta de apo B en la superficie de los LDL pueden permanecer sin cambios. Las partículas de LDL no solamente son pequeñas y densas son también comparativamente enriquecidas en la molécula apo B que es la molécula en comparación con el LDL normal. Hiperapobetalipoproteinemia era el fenotipo lipoprotéico que fue encontrado sobre un 33% de los pacientes con enfermedades coronarias prematuras en el corazón. **<span style="font-family: 'Arial','sans-serif';">Colesterol HDL bajo ** <span style="font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">El colesterol HDL bajo en pacientes con MetS es a menudo considerado como efecto secundario de TAG alto. En la presencia del incremento de los niveles de TAG en plasma, la proteína de transferencia de los esteres de colesterol mediados por el intercambio TAG-esteres de colesterol entre partículas de LDL y HDL, formando HDL ricos en TG. Estos HDL ricos en TG pero reducidos en colesterol son más propensos a ser catabolizados. Ellos someten a hidrólisis sus componentes de TAG y a la disociación a sus proteínas componentes, apo A (la principal proteína de los HDL). Estos son mecanismos adicionales que contribuyen a los bajos niveles de HDL. Una posibilidad es que se cambió el flujo lipídico en el hígado atribuido a la resistencia a la insulina puede reducir la producción hepática de apo A. Sin embargo, hay estudios que muestran que el diámetro de las HDL es afectado por la resistencia a la insulina. Alternativamente, la resistencia a la insulina puede causara desestabilización de ATP vinculada al cassette de la proteína transportadora A1, una llave molecular que mediada a la transferencia de los fosfolípidos celulares y colesterol a apo A para la formación de partículas maduras y funcionales de HDL. Mutaciones en el ATP están vinculados al cassette transportador A1 están asociadas con enfermedades Tánger, que están caracterizadas por niveles extremadamente bajos de colesterol en HDL. En la ausencia de suficiente flujo de salida de colesterol, apo A es rápidamente despejado por la circulación en los riñones. La consecuencia de esto es bajo colesterol de HDL en el plasma, cuyas multifuncionalidad (antioxidante, anti-inflamatorio, y otros)y efectos además del transportador de reserva del colesterol, han sido establecidos recientemente. Otra posibilidad es que las personas con MetS incluso con los niveles normales de TAG en ayuno, tiene frecuentemente una respuesta postprandial anormal a las grasas de la dieta. **<span style="font-family: 'Arial','sans-serif';">Lipemia postprandial ** <span style="font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">Bajo condiciones de resistencia a la insulina los efectos antilipolíticos de la insulina en el tejido adiposo son débiles. Esto puede explicar los planteamientos vistos en los niveles de los ácidos grasos libres en postprandial. Esto es un incremento progresivo en plasma de los niveles de ácidos grasos libres, cuyos resultados la concentración de ácidos grasos libres en ocho horas en plasma quedan por encima de los niveles de ayuno. La resistencia a la insulina tiene dos efectos potenciales en el metabolismo del quilomicrón remanente, las principales lipoproteínas formados postprandialmente. En primer lugar, que regula a la baja expresión del receptor de LDL, y en segundo lugar, esto incrementa la síntesis de colesterol hepática y la secreción de VLDL. Estos efectos incrementan la competencia entre el quilomicrón y los remanentes de VLDL para los receptores hepáticos, lo que dificulta la absorción del quilomicrón remanente por esta vía. Otra posible explicación es la alteración de TAG postprandialmente que puede estar relacionado con homeostasis del colesterol. La síntesis del colesterol hepático y el contenido de colesterol en el hígado. El aumento de la absorción del colesterol intestinal reduce la síntesis de colesterol hepático y como consecuencia la secreción de VLDL disminuye y los receptores LDL que son sobrregulados. En estado postprandial del sujeto con MetS, el aumento de la síntesis del colesterol hepático y la disminución de la absorción del colesterol intestinal resulta en una no disminución del catabolismo de los remanentes de los TAG. La lipemia postprandial anormal es conseguida en pacientes con enfermedades coronarias en el corazón, y otras condiciones relacionadas con el aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares. <span style="display: block; margin-bottom: 0pt; margin-left: 35.4pt; margin-right: 0cm; margin-top: 0cm; text-align: center; text-indent: 35.4pt;"><span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 120%; margin-bottom: 0pt; margin-left: 35.4pt; margin-right: 0cm; margin-top: 0cm; text-indent: 35.4pt;">**Diabetes tipo 2, hiperlipidemia familiar combinada, y las MetS** **<span style="font-family: 'Arial','sans-serif';">Diabetes tipo 2 ** <span style="font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">La fisiopatología del desarrollo de la diabetes mellitus tipo 2 es compleja, multifactorial, y se desarrolla durante un período de tiempo prolongado. La resistencia a la acción de la insulina se hace visible primero. Se cree que la obesidad conlleva a la resistencia a la insulina y con el tiempo a niveles altos de insulina circulando. La hiperglicemia ocurre después, la secreción pancreática de la insulina eventualmente se vuelve incapaz de proveer suficiente insulina para las necesidades metabólicas del cuerpo. Pareciera ser que en cierto punto la pérdida de control de la glucosa en la sangre comienza a emerger resultando luego en intolerancia a la glucosa dietética. Finalmente esto resulta en diabetes tipo 2. Los factores que hacen que una persona sea más propensa a desarrollar diabetes mellitus tipo 2 no son hasta el día de hoy bien comprendidos. Este tipo de diabetes ha sido por mucho tiempo considerado una enfermedad de adultos. Durante el transcurso de los últimos diez años se ha reportado una mayor frecuencia en casos de diabetes mellitus tipo 2 en adolescentes. Las anormalidades de lípidos y lipoproteínas vistos en la diabetes tipo 2 son similares a aquellas que se encuentran en el MetS, pero más severas. Las lipoproteínas ricas en altos TAG son atribuibles a la alta disponibilidad de ácidos grasos libres en el hígado. Los altos niveles de esos ácidos grasos libres producen lipotoxicidad, que dificulta la secreción de insulina inducida por glucosa y empeora la resistencia a la insulina. Además, los TAG aumentados causa la formación de partículas pequeñas densas de LDL y la reducción del colesterol HDL. Aproximadamente el 80% de las muertes de pacientes con diabetes mellitus son causadas por enfermedades cardiovasculares. **<span style="font-family: 'Arial','sans-serif';">Hiperlipidemia familiar combinada ** <span style="font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">Las anormalidades metabólicas asociados al MetS están también presentes en pacientes con hiperlipidemia familiar combinada. Esta enfermedad es caracterizada por una expresión variada de hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. Es un desorden altamente aterogénico que afecta entre 1%- 2% del mundo occidental y se encuentra en aproximadamente 10% de los pacientes con infartos prematuros al miocardio. La enfermedad hiperlipidemia familiar combinada fue originalmente descrita en familias de supervivientes al infarto de miocardio por la presencia de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, o ambas en los miembros afectados de la familia como un desorden monogénico. Las tres anormalidades más importantes de lipoproteínas observadas en MetS (lioproteínas ricas en altos TAG en ayuno y postprandial, HDL disminuido, y cambio a partículas pequeñas y densas de LDL que se ha comprobado que contribuyen a la patogénesis de la ateroesclerosis) son probablemente las mismas en la enfermedad hiperlipidemia familiar combinada. La resistencia a la insulina es frecuentemente vista en pacientes con dicha enfermedad y es asociada a la supresión dañada de lipólisis por la hormona sensitiva lipasa en adipocitos, produciendo el aumento del flujo de ácidos grasos libres al hepatocito, culminando en la síntesis aumentada de VLDL. La obesidad es vista en pacientes con la enfermedad hiperlipidemia familiar combinada, independientemente a la resistencia de insulina, que más adelante contribuiría a la hiperlipidemia. Las concentraciones altas de insulina están asociadas con partículas HDL de menor diámetro, pero no con concentraciones de apo A-I o apo A-II (las principales proteínas de partículas HDL). Esto sugiere la existencia de genes, influencian pleotrópicamente las variaciones tanto en HDL como en niveles de insulina, contribuyen al agrupamiento de características proterogénicas en estados de resistencia a la insulina. La hipertrigliceridemia y el pequeño y denso LDL están caracterizados como los defectos metabólicos subyacentes. La hipertrigliceridemia en la hiperlipidemia familiar combinada puede ser atribuida a múltiles factores. Muchos pacientes presentan una reducción significativa de la lipoproteína lipasa, responsable por la hidrólisis de TAG en quilomicrones y VLDL y otros presentan una sobreproducción de apo B. Adicionalmente pacientes con hiperlipidemia familiar combinada también manifiestan altas concentraciones de ácidos grasos libres en el plasma que acompañan a la eliminación tardía de lipoproteínas postprandiales. <span style="color: #008000; font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">**Manejo de la dislipidemia en MetS** **<span style="font-family: 'Arial','sans-serif';">Cambios en el estilo de vida ** <span style="font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">Reducción de peso, mayor cantidad de actividad física, y la ingesta moderada de alcohol son los primeros tratamientos básicos para mejorar anormalidades lipídicas (reducir efectivamente los TAG en plasma y colesterol LDL, y aumentar el colesterol HDL) en el MetS. En la obesidad visceral, la pérdida de peso reduce la secreción de VLDL-apo B y recíprocamente regula aumentando el catabolismo de LDL-apo B, probablemente por la masa reducida de grasa visceral, el aumento de sensibilidad a la insulina, y el decrecimiento de lipogénesis hepática. En función de la cantidad de ejercicio, aun los niveles bajos de ejercicio (caminar por 30-45 minutos tres o más veces a la semana) son útiles a la hora de mejorar la sensibilidad a la insulina. Las bases para el tratamiento de la dislipidemia son las modificaciones dietéticas tales como la reducción de grasas saturadas, colesterol, y sobretodo la ingesta de calorías. Sin embargo, los mecanismos subyacentes siguen sin ser muy claros. La absorción y síntesis de colesterol representa dos importantes mecanismos regulatorios interrelacionados en la homeostasis de colesterol, y ambos están afectados por a dieta global. Cambios en uno de los caminos pueden resultar en cambios compensatorios en el orden, tales como un aumento en la síntesis del colesterol hepático visto durante la inhibición selectiva de la absorción de colesterol. En adición, la inhibición de ambos de estos caminos por medio de la combinación de inhibidores de la síntesis de colesterol (los inhibidores (estatinas) de 3-hidroxi-3 metil glutaril coenzima A reductasa, y el bloqueador de absorción de colesterol recientemente disponible (ezetimiba), ha probado sinergia en la reducción de niveles de colesterol LDL). Durante la reducción de peso la absorción de colesterol aumenta en paralelo con la mejoría en los parámetros de la glucosa en el metabolismo, sugiriendo entonces que la absorción baja de colesterol podría ser una característica adicional del MetS. Recientemente, fue reportada una relación entre la absorción de colesterol y el peso corporal en pacientes con diabetes tipo 2, pero también en sujetos no diabéticos, la obesidad fue asociada con la absorción reducida de colesterol dietético, posiblemente a causa de una alta secreción de colesterol biliar. Además, los pacientes con MetS tenían un radio bajo de campesterol/colesterol, el cual es indicativo de baja absorción de colesterol. Este radio estaba inversamente correlacionado con los niveles de TAG en el plasma, el colesterol remanente y apo b-48. <span style="font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">Las altas dosis de ácidos grasos  (de 6-12gr diarios) proveen entre 40-80% de reducción de niveles de TAG en suero. El mecanismo es desconocido. **<span style="font-family: 'Arial','sans-serif';">Drogas que modifican los lípidos ** <span style="font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">Los avances terapéuticos en perfiles lipídicos y lipoprotéicos en MetS pueden ser alcanzados por diversos mecanismos de acción, incluyendo la secreción baja y el alto catabolismo de apo B, así como la alta secreción y el bajo catabolismo de apo A-I. <span style="font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">Hay evidencia que apoya el uso de tres de los grupos principales de drogas que modifican los lípidos, a saber: ácido nicotínico (niacina), ácidos fíbricos derivados (fibratos), y estatinas para el tratamiento de MetS. <span style="font-family: 'Arial','sans-serif';">La niacina trata efectivamente cada una de las anormalidades comunes en los lípidos que se encuentran en el MetS, y recientemente se ha logrado un gran progreso en la comprensión de sus mecanismos de acción. Se sabe que baja los niveles de TAG y de colesterol en el plasma, reduciendo así los niveles de colesterol VLDL y LDL. La niacina es también eficaz elevando el colesterol HDL. Se ha especulado que la niacina reduce la producción de ácidos grasos libres por medio de la inhibición de la lipólisis en el tejido adiposo, lo que resulta en una disponibilidad reducida de sustrato para la síntesis de VLDL en el hígado. Esta especulación fue confirmada gracias a la identificación de un receptor acoplado de proteína G que es altamente expresado en el tejido adiposo y al cual la niacina es un ligando de gran afinidad. La vinculación de la niacina con sus receptores activa una señal de proteína G, la cual reduce las concentraciones de AMPc y, en consecuencia, inhibe la lipólisis. Sin embargo, un aumento de “rebote” en los <span style="color: black; font-family: 'Arial','sans-serif';">ácidos <span class="hps" style="color: black; font-family: 'Arial','sans-serif';">grasos libres ha sido descrito. La disminución en la concentración de los ácidos grasos libres resulta en una reducción de TAG, lo cual, a su vez, conduce a un colesterol HDL alto. Otro mecanismo potencial gracias al cual la niacina aumenta los niveles del colesterol HDL es la estimulación mediada por transferencia de colesterol del cassette vinculada a AI de ATP. También se ha sugerido que la niacina inhibe directamente la síntesis de apo B que contiene liporoteínas en el hígado. <span style="color: black; font-family: 'Arial','sans-serif';">Los fibratos son una clase de drogas hipolipidémicas usadas para tratar la hipertrigliceridemia y la hiperlipidemia mixta. Los fibratos bajan efectivamente los TAG en el plasma y aumentan el nivel de colesterol HDL. Estas drogas también reducen el colesterol LDL, particularmente el pequeño y denso LDL, el cual es asociado con el alto riesgo de ateroesclerosis. La actividad reductora de TAG de los fibratos ha sido atribuida tanto a la inhibición de la síntesis de ácidos grasos hepáticos y al catabolismo elevado de lipoproteínas ricas en TAG. Este aumento en el catabolismo de VLDL resulta de una sobrerregulación de la expresión de la lipoproteína lipasa y de una alta actividad gracias a la reducción de los niveles de suero apo C-III. El aumento del colesterol HDL visto en los fibratos está correlacionado con la alta expresión de apo A-I y apo A-II. Los efectos normolipémicos de los fibratos ocurren principalmente a través de la modulación transcripcional de los genes blanco involucrados en el metabolismo de de ácidos grasos, TAG y colesterol, y también en la formación y remodelación de lipoproteínas. Esta regulación transcripcional mediada por fibratos de genes blanco es causada por la vinculación y activación de un receptor nuclear específico denominado receptor α <span class="hps" style="color: black; font-family: 'Arial','sans-serif';">activado de proliferadores de peroxisoma. Este receptor está principalmente expresado en tejidos que muestran altas tasas de b-oxidación <span style="color: black; font-family: 'Arial','sans-serif';">, como el hígado, los riñones, el corazón y los músculos. Mientras que el rol de los fibratos en la regulación de los niveles de colesterol HDL en el plasma producen cambios en la expresión de plasma apo A-I, apo A-II, a través de <span class="hps" style="color: black; font-family: 'Arial','sans-serif';">proteína de transferencia de fosfolípidos, lipoproteína lipasa, y transportador AI de transferencia de macrófagos en cassette vinculante de ATP, ha sido estudiado extensivamente, se conoce mucho menos acerca de la regulación dependiente de fibratos del receptor scavenger de clase B tipo I. Se ha visto en activadores de proliferaciones de peroxisomas activados incrementado nieveles de receptores proteicos scavenger clase B tipo I en monocitos humanos cultivados tan bien completamente diferenciados como en macrófagos. Estos descubrimientos sugieren que los fibratos podrían llegar a modular el metabolismo de HDL por medio del incremento de la expresión del receptor scavenger clase B tipo I en tejidos periféricos. <span style="color: black; font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">Los fibratos parecen ser particularmente efectivos en pacientes para quienes una alteración del eje TAG-HDL es el desorden lipídico principal. También parecieran influenciar cierto número de de factores emergentes de riesgo, incluyendo marcadores hemostáticos e inflamatorios, e indicadores de una mejora de la biología de la pared vascular, que puede contribuir a sus efectos cardioprotectores. <span style="color: black; font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">Las estatinas son comúnmente usadas para controlar los desórdenes lipídicos en la sangre. Después de su ingestión, la lactona inactiva es hidrolizada en ácido b-hidroxilo e inhibe a la 3-hidroxi-3 metil glutaril coenzima A reductasa. El rol de la enzima regulable 3-hidroxi-3 metil glutaril coenzima A reductasa esencialmente limita la vía del mevalonato, a través de la cual las células sintetizan el colesterol. Básicamente reducen la síntesis del colesterol LDL a través del hígado y otras células, y aumentan el catabolismo. El HDL y la apo AI promueven la eliminación y la transferencia de colesterol de las paredes arteriales de regreso al hígado. Se ha demostrado que las estatinas aumentan el colesterol HDL y la apo AI. Este aumento puede ser el resultado de una disminución de la tasa catabólica fraccional de la apo AI y/o de la alta producción de apo AI por medio de la acción de su promotor, es decir, la activación del receptor de proliferadores de peroxisomas. En adición, las estatinas tienen efectos pleiotrópicos reductores no-lipídicos, tales como una influencia en parámetros trombóticos, en marcadores inflamatorios, y en el endotelio. <span style="color: black; font-family: 'Arial','sans-serif';">Dos drogas potentes adicionales son los agonistas de “activación del receptor ɣ <span style="color: black; font-family: 'Arial','sans-serif';">de proliferación de peroxisomas” e inhibidores de la proteína transferasa de ésteres de colesterol. La activación del receptor ɣ <span style="color: black; font-family: 'Arial','sans-serif';"> de proliferadores de peroxisoma se expresa en alto grado en el tejido adiposo y es activado por grasas dietarias, eicosanoides, así como drogas farmacológicas, como las glitazonas. Las glitazonas ejercen una acción hipotrigliceridémica vía la activación del receptor ɣ <span style="color: black; font-family: 'Arial','sans-serif';">de proliferadores de peroxisoma, por medio de la inducción mediada de la expresión de la lipoproteína lipasa en tejidos adiposos. La inhibición de proteína transferasa de ésteres de colesterol ha sido propuesta como estrategia para elevar los niveles de colesterol HDL. Se ha demostrado que los inhibidores de la proteína transferasa de ésteres de colesterol tales como el JTT-705 y el torcetrapid incrementan los niveles de HDL en el plasma en animales experimentales, así como en humanos.

**<span style="font-family: Arial,sans-serif;">Tratamiento combinatorio ** <span style="color: black; font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">La terapia de combinación para la dislipidemia puede tener ventajas sobre las terapias de una sola droga, aminorando los factores de riesgo cuando la monoterapia falla. Dicha terapia combinatoria incluye estatina/fibratos, estatina/niacina, y estatina/aceites de pescado. Aunque se ha reportado que el tratamiento con estatina/fibratos y estatina/niacina aumentan el riesgo de miopatía inducida por drogas y rabdomiolisis, dichas terapias combinatorias son consideradas seguras. Las dosis bajas o intermedias de estatinas (10-40 mg/diarios) con fenofibrato (200 mg/diarios) o bezafibrato (400 mg/diarios) son consideradas efectivas y seguras para el tratamiento de dislipidemia aterogénica. En general, los factores riesgosos que predisponen a los pacientes a la miopatía causada por las combinaciones anteriormente mencionadas incluyen edad, sexo femenino, enfermedades renales o del hígado, diabetes, hipotiroidismo, estado debilitado, cirugía, trauma, consumo excesivo de alcohol, ejercicio “pesado”, dosis descontroladas de niacina o fibrato y el uso adicional de otras medicinas (ciclosoprina, inhibidores de proteasa o drogas metabolizadas a través de citocromo P450) <span style="color: black; font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">Tratamientos más nuevos, como inhibidores de absorción de colesterol, proteínas antagonistas transferasas de ésteres de colesterol pueden ser usados también solos o en combinación con otros agentes para la optimización del tratamiento. <span style="color: black; font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">__¿Está el tratamiento del MetS asociado con el bajo riesgo de enfermedades cardiovasculares?__ <span style="color: black; font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">Porque el MetS fue definido relativamente hace poco tiempo, y parte de la evidencia de que las drogas modificadoras de lípidos pueden reducir los riesgos de enfermedades vasculares coronarias en el MetS viene de la data de pacientes con diabetes melitus tipo 2, donde el MetS es muy común.

**<span style="font-family: Arial,sans-serif;">Conclusiones **
<span style="color: black; font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">La constelación de características llamada MetS es un factor de riesgo importante para enfermedades cardiovasculares prematuras. La dislipidemia, el mayor constituyente del MetS, está caracterizada como altos ácidos grasos libre, altos TAG, alto pequeño/denso LDL y altos niveles apo B, y como bajos niveles de colesterol HDL. La reducción de peso, una mayor actividad física y la ingesta moderada de alcohol son los tratamientos básicos para mejorar las anormalidades lipídicas en el MetS. Tres grupos importantes de drogas modificadoras de lípidos tales como niacina, fibratos y estatinas proveen evidencia que apoya su uso para el tratamiendo del MetS. Los análisis de subgrupos de pacientes con diabetes (donde el MetS es muy común) o con MetS en pruebas primarias y secundarias de prevención muestran que el tratamiento con drogas modificadoras de lípidos pueden reducir el riesgo a enfermedades vasculares. <span style="color: black; font-family: Arial,sans-serif; font-size: 110%;">El manejo de las MetS es un acercamiento de “factor multi-riesgo” donde, exceptuando las enfermedades cardiovasculares, la diabetes melitus debería también ser prevenida.