Terapia+de+la+Resistencia+a+la+Insulina

==**// "En la población general, 30% nacen con resistencia a la insulina y 30% más son sensibles al efecto insulínico". //** ==

La resistencia a la insulina es un indicador de altas tendencias a desarrollar diabetes tipo 2, dislipidemia, enfermedad coronaría, entre otras; a diferencia de la menor proporción de tendencia que indican las personas que no poseen resistencia a la insulina. El aumento de la edad y el peso es directamente proporcional al desarrollo de la resistencia a la insulina; alrededor de un 60% de personas con RI, desarrollan progresivamente secreción regular de insulina, lo cual produce un estado de RI e hiperinsulinemia parcial en algún momento. Las fallas en las células beta del páncreas (secretoras de insulina) son características en pacientes con diabetes tipo 2; existen dos patologías que indican la manifestación de la Diabetes Tipo 2: La disminución de la captación de glucosa y la síntesis prolongada de glucosa por parte del hígado sin discriminar estado metabólico.



**La resistencia a la insulina es un fenómeno patológico cuyo origen genético no ha podido ser explicado; aún así, se sabe que los problemas de obesidad producen un aumento de la RI.** El tratamiento más frecuente para la RI detectada con antelación es el ejercicio físico y la dieta; además, existen algunos fármacos que permiten contrarrestar esta resistencia a la insulina por medio de insulinomiméticos o insulinosensibilizadores; la aspirina es igualmente un factor beneficioso en este tratamiento, pero en altas cantidades puede resultar altamente tóxico. La metformina es un insulinosensibilizador que disminuye la neoglucogénesis, promueve la captación de glucosa en tejido muscular y adiposo, y reduce la absorción intestinal de glucosa. Aunque posee gran cantidad de contraindicaciones y efectos colaterales, es el insulinosensibilizador más vendido en EUA. En el estudio //Diabetes Prevention Program,// se demostró que con la utilización de Metformina en personas intolerantes a la glucosa, los casos de diabetes en personas entre 25-44 años disminuyeron un 50%; en el caso de las personas alrededor de los 60 años, solo se observó una disminución en el 11% de los casos.

La AMPKinasa es una enzima presente en la mayoría de las células, cuya activación viene relacionado a un indicador de bajos niveles energéticos (Relación AMP/ATP muy alta), por ello se le denomina Kinasa activada por AMP. Esta enzima es sumamente importante para la homeóstasis energética dada la calidad de su función y activación. Cuando se produce un proceso de hipoxia o la relaciones AMP/ATP se he elevado drásticamente, la AMPK se fosforila y activa; entre las acciones de esta AMPK, se observa un aumento en la translocación de transportadores GLUT4 hasta la membrana plasmática. Entonces, el ejercicio físico que indica un desgasto de energía permite la activación de AMPK, mayor captación de glucosa y por tanto, una disminución leve y progresiva de glicemia. La AMPK induce también la oxidación de AG a nivel muscular y hepático, la disminución en neoglucogénesis hepática y lipogénesis(leáse el por qué en Acción Farmacológica).

**La AMPKinasa guarda una estrecha relación con el metabolismo de carbohidratos; esto viene a lugar desde la creencia de que la insulina no es la única reguladora de este gran conjunto de procesos. La AMPK tiene protagonismo con la hipoxia, la contracción muscular (gasto de energía) o la administración de metformin.**

Una serie de experimentos demostró que, curiosamente, suministrar pequeñas cantidades de glucosa a la circulación portal producía una disminución de la glicemia. Se dice entonces que los sensores glicemicos hepatoportales, no solo en experimentos, sino en situación postprandial activan mecanismos hipoglicemiantes; y por un sistema que se cree es de tipo neural, la hiperglicemia captada por estos sensores produce: Aumento de captación de glucosa a nivel hepático, disminución de secreción de glucagon y vía glucogenogenica; en fin, disminución de glicemia.

**//La regulación de la glicemia por sistemas no insulinicos es un estudio sumamente incierto; aún así, los estudios sobre sensores hepatoportales develan datos bastantes interesantes.//**  En una serie de estudios, se demostró que aún habiendo ausencia de receptores insulínicos se produce hipoglicemia ante el suministro de glucosa a un ratón, lo cual indica que los sensores hepatoportales funcionan independientemente de la insulinemia y promueven la captación de glucosa sin utilizar transportadores GLUT4; se probó además que, en animales con receptores insulínicos pero sin transportadores GLUT4, se observa aumento en la glicemia pero comparado a otros casos de hiperglicemia estos fueron mucho menores, asumiendo entonces que cierta cantidad de glucosa fue captada por transportadores GLUT desconocidos; y por último, en animales carentes de AMPK se observó que no hubo hipoglicemia pero aumentó la captación de glucosa por los tejidos. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%;">La metformina es un fármaco con acción insulinoindependiente sobre la AMPK para su activación; otro insulinosensibilizador como las tiazolidinedionas requieren de la presencia de insulina para su actividad eficiente. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%;">

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%;">Los peroxisomas son órganelos citoplasmaticos con capacidad de oxidar ácidos grasos. Su cantidad y actividad aumenta con la activación de un receptor denominado P-PAR por la captación de lípidos de cadenas largas. Los P-PAR se relaciona al metabolismo de lípidos y de hidratos de carbono. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%;">Todos los receptores nucleares, dímeros, poseen P-PAR lo cual permite el reconocimiento de genes específicos; por tanto existe alguna especificidad por los ligandos, los cuales al llegar, activan a este P-PAR el cual induce importantes cambios en transcripción de genes. Podemos encontrar estos receptores en el hígado, y su activación se produce principalmente por ácidos grasos o incluso, fibratos. Por ello, se entiende que los fibratos produzcan cierta hipoglucemia por inducir beta oxidación en mitocondrias y peroxisomas. Existen receptores P-PAR gamma y P-PAR delta, cuyos activadores también podrían ser AG y tiazolidinedionas, y ayudan a la disminución de TAG, tamaño de adipocitos, resistencia a insulina y redireccionamiento de colesterol hacia HDL. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%;">Según el investigador Ron Evans, los receptores P-PAR delta aumentan la oxidación de AG, disminuyen masa adiposa y previenen obesidad, y los P-PAR alfa, queman la grasa en el hígado. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%;">Para que cualquier receptor nuclear P-PAR pueda actuar y ser activado, requiere de un coactivador, la PGS1; quien al unirse promueve la salida del represor y permite la transcripción abierta del gen. En normalidad, el glucagon tiende a aumentar el PGS1 y la insulina, a disminuirlo.


 * <span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%;">¿De qué otra manera se puede mejorar la función de la insulina intracelular? **

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%;">La llegada de tiazolidinedionas activa al P-PAR, y desencadena una serie de reacciones según el caso: En base a la teoría de Randall, se aumenta la captación de glucosa en los tejidos y disminuye la concentración de TAG en hígado y músculo a causa de la disminución de masa adiposa y AG. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%;">En el tejido adiposo, incrementa la producción de adiponectina, disminuye la expresión del proTNF y promueve el usual efecto insulínico. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%;">Además de sus efectos metabólicos, las tiazolidinedionas disminuyen la inflamación arterial y PCR (proteína que promueve arterioesclerosis).