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=== **Fisiología de las células alfa del páncreas y secreción de glucagón: rol de la glucosa en la homeostasis y la diabetes** ===

La insulina y el glucagón son hormonas secretadas por el páncreas, en respuesta a los cambios de los niveles plasmáticos de glucosa, y que además cumplen funciones opuestas, la insulina (secretada por las células beta del páncreas) cumple un papel anabólico induciendo sobre el hígado, musculo, y tejido adiposo el almacenamiento y permitiendo entrada de glucosa en los tejidos. El glucagón por su parte (secretado por las células alfa del páncreas) cumple una función catabólica, estimulando la degradación de los almacenes energéticos (glucógeno y grasa) por medio de la glucogénesis y la neoglucogénesis. La información acerca de la secreción de insulina, es bastante clara en comparación a la del glucagón, sin embargo estudios recientes han dado a conocer ciertos datos nuevos acerca de cómo se estimula y se secreta la hormona, además de permitirnos estudiar la importancia de estos descubrimientos en la fisiopatología de la diabetes.

**Islotes de langerhans: arquitectura celular y función**
El páncreas, secreta glucagón, insulina además de otras hormonas como la somatostatina, por lo cual se debe observar la diversidad celular del mismo. En un adulto sano 1% o 2% del órgano está constituido por los islotes de langerhans y estos a su vez por sus células. En estudios realizados en ratones, se observo que las células beta son las más abundante del islote, seguido por las células alfa y por último las demás, y cuya distribución se observa en las células beta en el centro, y las demás dispuestas alrededor sin orden aparente, esta distribución celular sugiere que el orden de la interacción paracrina es de las células beta a las alfa y de las alfa a las demás células del islote. La rica vascularización del páncreas y por ende del islote en sí, asegura que el estimulo sea provocado por los niveles de glucosa y una respuesta ante el mismo.

**Secreción de glucagón por las células alfa del páncreas**
//Estimulo-secreción de acoplamiento en las células: de la actividad de los canales iónicos.//

Las células pancreáticas alfa están equipadas con un set específico de canales que potencian la acción del sodio y el calcio en ausencia o a niveles bajos de glucosa circundante. Esta actividad eléctrica desencadena señales de calcio y secreción de glucagón, por el contrario los elevados niveles de glucosa inhiben estos eventos. Los canales de ATP dependientes de potasio ATPk tienen un papel fundamental en el rol de las células alfa ya que las variaciones extracelulares de la concentración de glucosa producen cambios en el potencial de membrana y la actividad eléctrica. En estudios realizados, se demostró que en el páncreas intacto de rata las células alfa y los canales de ATPk tienen una sensibilidad menor de ATP que en los observados en fragmentos del órgano. Por lo tanto se necesitan altos niveles de ATP para obtener la máxima inhibición de la conducción de ATPk en comparación con las células beta. La re polarización de los potenciales de acción es mediada por los canales de voltaje dependientes de potasio. Por otra parte, la tetradrotoxina sensible a sodio actualmente es fundamental es fundamental en el potencial de acción de las células. Los canales de sodio son bloqueados por la tetradotoxina y por lo tanto se inhibe la secreción de glucagón. Adicionalmente, las células alfa tienen la presencia heterogénea de subtipos de canales de calcio con papeles diferentes. En la rata se encontraron los subtipos L y N mientras que en el ratón L, N, T y R. El voltaje bajo activa el canal T que funciona como inhibidor del potencial de acción. Aunque la mayoría de los canales de calcio son del tipo L en las células alfa, el calcio requerido por exocitosis a bajos niveles de glucosa es mediado por los canales N y su otro bloqueador como lo es por u-conotoxin-GVIA quien inhibe la secreción de glucagón en esas condiciones. Además en presencia de los agentes elevadores del AMPC los canales L son los principales conductos para el calcio.

En pocas palabras, a niveles bajos de glucosa la actividad de los canales de AMPk hacen un potencial de membrana de alrededor de -60 mV los canales se abren, con la despolarización del potencial de membrana a niveles donde el sodio y los canales N son activados permitiendo la regen  eración del potencial de acción. El calcio pasa a través del canal N e induce la secreción de glucagón. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">La re polarización del potencial de acción es mediada por el potasio. A altas concentraciones de glucosa la actividad eléctrica desencadena señales de calcio oscilatorias en los islotes intactos. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">El incremento extracelular de los niveles de glucosa aumenta la relación ATP/ADP el cual bloquea los canales de ATPK despolarizando las células alfa a un rango donde el potencial eléctrico se mantiene inactivo; inhibiendo la secreción de glucagón. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">En el humano se han descrito mecanismos similares con la diferencia de que se piensa que la glucosa hiperpolariza la membrana en lugar de despolarizarla. Además, también se propuso para el humano que el glucagón es inhibido por la supresión de la despolarización de calcio. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">Los estudios demuestran que la glucosa inhibe el potencial eléctrico, de las células alfa y la secreción de glucagón.

<span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 130%; line-height: 150%;">**Función de la glucosa en la regulación de las células alfa**
<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">En el ratón y el humano la acción de la glucosa sobre las células alfa han sido probadas bajo condiciones donde los efectos paracrinos no son importantes, y en islotes intactos con inhibidores de la actividad paracrina. Luego se probó que la insulina inhibe la secreción de glucagón. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">La diferencia encontrada entre las células beta y las alfa, ponen en cuenta los mecanismos por los cuales se inhibe o se estimula la liberación de glucagón. Está demostrado que las diferencias bioquímicas entre ellas hacen posible que la oxidación ocurra más eficientemente en las células beta; mientras que en las células alfa se observa la glicolisis anaeróbica. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">La poca coordinación entre los eventos glagolíticos en el citosol y la síntesis de ATP mitocondrial de las células alfa explican que en respuesta a la glucosa, os niveles de ATP citosolico incrementan muy poco en estas células.

=== <span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 130%; line-height: 150%;">**Regulación de la secreción de glucagón por los ácidos grasos y aminoácidos** ===

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">A pesar de la relación de la obesidad y la diabetes, muy poco se sabe acerca de la interacción entre los ácidos grasos y las células alfa del páncreas. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">Se ha demostrado que la exposición de los ácidos grasos sobre las células alfa, produce la secreción de glucagón. El efecto estimulante depende de la saturación, configuración y tipos de ácidos grasos. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">La acción del palmitato ha sido estudiada en el ratón incrementando la exocitosis de las células alfa, intercambiando calcio a través del canal L. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">En conclusión los ácidos grasos tienen la capacidad de estimular la liberación de glucagón. Además los aminoácidos son relevantes en la modulación de la función las células alfa, pues, la arginina, alanina y el glutamato son estimulantes de a secreción de glucagón. Sin embargo aminoácidos tales como la isoleucina tienen efectos duales inducidos de manera psicológica.

<span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 20px; line-height: 21px;">**Señalización autocrina, paracrina y endocrina**
<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">La vascularización del islote, así como la organización del mismo sugiere la importancia de la comunicación intercelular, y con ello de los mecanismos autocrinos y paracrinos. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">Además de la insulina, glucagón y somatostatina el páncreas posee otras células encargadas de la regulación y señalización, las cuales tienen la capacidad de liberar por exocitosis sustancias capaces de inducir la misma células, a células cercanas o células mas lejanas para dar una respuesta a un estimulo. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">//La insulina y el zinc.// Uno de los mecanismos más importantes de la secreción paracrina responsable de la inhibición de la secreción del glucagón es llevado a cabo por la insulina, quien activa diversas vías para su ejecución. La insulina aumenta la actividad de los canales ATPK induciendo una respuesta reguladora de la secreción del glucagón por la hiperpolarización. Ya que las células alfa son dependientes de las señales eléctricas emitidas por el calcio, la insulina también inhibe las señales de calcio que a parecen a bajas concentraciones de glucosa. Sin embargo la mayoría de los estudios indican que la insulina inhibe la secreción de glucagón mediante el potencia de membrana antes descrita. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">La insulina es almacenada en gránulos, formando un hexámero estable alrededor de 2 átomos de zinc, cuando la insulina es liberada por exocitosis, salen de un medio de pH de 5.5 a uno de 7.4 quedando así liberados los átomos de zinc, se cree que los átomos inhiben también la secreción de glucagón, pero el mecanismo aun no se tiene claro.

<span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 130%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">**La somatostatina y el glucagón**
<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">La somatostatina es liberada por diversos tejidos, entre ellos las células delta de los islotes y trabaja como inhibidor de la secreción de ambas hormonas, insulina y glucagón. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">Se han encontrados múltiples receptores de la somatostatina, los cuales se encuentran asociados a una proteína G e induce múltiples efectos intracelulares. Estudios muestran que los efectos de esta hormona causa una hiperpolarización de la membrana y suprimiendo la actividad eléctrica inhibiendo la secreción hormonal. La hormona incretina péptido del glucagón ( GLP1) es liberad por las células L del intestino delgado luego de la ingesta alimenticia estimulando la secreción de insulina y la inhibición de la secreción de glucagón, gracias a este efecto dual la GPL1 es un agente terapéutico potencial para el tratamiento de pacientes diabéticos que presentan deficiencia insulínica y pacientes con hiperglicemia.

<span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 130%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">**Regulación neural**
<span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">Los islotes de langerhans está altamente inervados por nervios simpáticos y para simpáticos que aseguran la rápida respuesta a la hipoglucemia y la protección de un posible daño cerebral. Algunas terminaciones de estos nervios liberan y almacenan los clásicos neurotransmisores tales como noradrenalina y acetilcolina, así como también varios neuropeptidos lo cuales estimulan o inhiben la secreción de glucagon dependiendo del mensajero neural liberado. La noradrenalina por ejemplo aumenta la secreción de glucagon. La activación de los nervios simpáticos pueden inducir la secreción de adrenalina desde la medula adrenal, quien es un potente estimulador de la secreción de glucagon pues, intercambia la afluencia de calcio a través del canal L dependiente de calcio acelerando así la movilización de los gránulos que contienen la pro hormona.

=== <span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 130%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">**El papel del la fisiología y fisiopatología del glucagon de la diabetes** ===

<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;"> La síntesis de la prohormona (el preproglucagón) deriva del péptido GLP1 y GLP2 y están codificados por el gen preproglucagón el cual es expresado en el sistema nervioso central, células L y células pancreáticas. Un cambio post transcripcional de la prohormona convertasa (PC) hace posible la maduración de el preproglucagon el cual genera todos los péptidos. La expresión de los diferentes tipo de PC median la producción de diferentes péptidos en los tejidos. En las células, el predominio de PCSK2 lleva a una mayor producción glucagon junto a productos como la glicentina y el polipéptido pancreático glicentina quienes además intervienen en la producción de fragmentos mayores de proglucagón <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">La regulación de la expresión del gen del glucagon no se tiene tan claro como el de la insulina <span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">En ratas diabéticas la expresión del gen aumenta y está acompañado de hiperglucagonemia y condiciones de hiperglicemia y deficiencia de insulina. El tratamiento normaliza la expresión del gen así como los niveles plasmáticos normales. Y se concluyo que la insulina a diferencia de la glucosa modula la expresión del glucagón.

<span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 130%; line-height: 21px;">**Receptor de glucagón**
<span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">En el ratón y la rata el receptor de insulina es una proteína de 46 aminoácidos dependiente de una proteína G, lo cual conlleva a la activación de la cascada de AMPc, resultando en la liberación de calcio. El receptor se encuentra presente en diversos tejidos incluyendo el hígado, páncreas, corazón, riñón, cerebro y musculo. La función más importante del el receptor de glucagón es la regulación de la homeostasis de glucosa. <span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">El control que tiene el glucagón sobre la homeostasis de la glucosa y el metabolismo muestra la respuesta del organismo para evitar la hipoglucemia el cual es potencialmente dañino especialmente en el cerebro el cual depende de glucosa como principal fuente energética. Este mecanismo de protección incluye la disminución de los niveles de insulina y la secreción de adrenalina y glucagón. <span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">La acción principal del glucagón la ejerce en el hígado donde la relación insulina/glucagón controla múltiples pasos en el metabolismo hepática. El glucagón estimula la glucogenogénesis y glicogenolisis lo cual incrementa la liberación de glucosa hepática, asegurando una cantidad apropiada de glucosa al cuerpo y al cerebro y al mismo tiempo disminuye la glicolisis y la glucogénesis. <span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">El papel principal del glucagón sobre el hígado es mediado por la activación de la adenilato ciclasa y de las vías de la PKA; mediante la cual se regula la actividad de las enzimas reguladoras del la glicolisis y síntesis de glucógeno. <span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">El glucagón también interviene en la regulación de los ácidos grasos en los adipocitos como ya fue explicado en los efectos de la insulina y el glucagón en los tejidos. <span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">La hiperglucagonemia es responsable del desarrollo de la hiperglicemia y diabetes en pacientes con síndrome glucanoma un fenómeno paraneoplasico caracterizado por tumores en los islotes.

=== <span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 130%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">**Farmacología molecular de la secreción de glucagón y su acción: de interés potencial en el tratamiento de la diabetes** ===

<span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">Dado que el exceso absoluto o relativo de la secreción de glucagón parece ser importante en el desarrollo y mantenimiento de la hiperglicemia en la diabetes por el incremento de la liberación de la glucosa hepática, se considera importante corregir este problema para mejorar la condición de los niveles de glucosa. <span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">El control específico de la secreción de glucagón por modulación farmacológica es compleja pues muchos componentes que estimulan las células alfa del páncreas también están presentes en las células beta y delta. <span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">Sin embargo la regulación de este por medio del receptor de glucagón parece ser una alternativa efectiva.

<span style="color: #008000; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 130%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">**Modulación de la secreción de glucagón**
<span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;"> Los bloqueadores de los canales de ATPK han sido usados para el tratamiento clínico de la diabetes. En ratas la sulfonilureas un fármaco usado en pacientes diabéticos, estimulan la actividad eléctrica por ende la liberación de glucagón. Otro medicamento como la tolbutamida produce una despolarización de la membrana que inhibe los canales calcio dependientes y por lo tanto la secreción de glucagón. <span style="font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%;">Experimentos recientes en el ratón indican que en ausencia de glucosa la tolbutamida incrementa la secreción de glucagón a concentraciones por hasta 1 mM pero a niveles mayores tiene efectos inhibitorios. <span style="color: black; font-family: Arial,Helvetica,sans-serif; font-size: 110%; line-height: 150%; margin-bottom: 0pt;">En humanos sulfonilureas están asociados a la disminución de la secreción de glucagon en individuos sanos y pacientes con diabetes tipo 2, mientras que estimula la secreción de glucagon en pacientes con diabetes tipo 1, como este fármaco también induce la secreción de glucagón y somatostatina, ofrece una pobre salida al tratamiento para el control de la secreción del glucagón.